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部分麻醉药抗肿瘤效果机制的研究进展

admin 2019-06-23 344人围观 ,发现0个评论

现在虽然可运用彻底治愈手术、放射疗法、化学疗法、免疫学医治和新的激素医治,但癌症的复发和搬运仍然是难治的关键问题。手术是医治恶性肿瘤最首要的方法,越来越多的根据标明,麻醉技能和其他围术期要素是影响恶性肿瘤手术后长时刻转归的潜在要素。

近年来,部分麻醉药抗肿瘤的效果及机制正在被现代医学工作者不断的提醒。研讨成果现已证明,部分麻醉药能够对某些肿瘤细胞的凋亡、增殖、搬运、癌基因DNA去甲基化等有影响。但不同的部分麻醉药对不同的恶性肿瘤的抗肿瘤效果效果有所不同,本文就部分麻醉药对不同的恶性肿瘤的抗肿瘤效果进行总述。

1.诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是一个共同的细胞逝世方法,是正常安排中消除功用虚弱或反常的细胞。这种状况也发作在特定的病理环境下。促进肿瘤细胞凋亡是有用医治肿瘤的途径之一,让肿瘤患者的预后得以改进。近几年国外学者研讨显现,许多部分麻醉药抗肿瘤效果是经过发动肿瘤细胞的凋亡途径来完结。多种基因与肿瘤细胞的凋亡有亲近联络。其间,促进细胞凋亡的基因宗族有p53、Fas、Bax、Caspase等,按捺细胞凋亡的基因宗族有C-myc、Bcl-2、Survivin、Livin等。

Chang等最近研讨证明,临床运用剂量的利多卡因和布比卡因诱导乳腺癌细胞MCF-7凋亡的程度显着高于乳腺上皮细胞MCF-10A。利多卡因和布比卡因可激活MCF-7细胞中的Caspase7、Caspase8、Caspase9和促进核小体裂解,然后经过线粒体的内涵和外在途径诱导乳腺癌细胞MCF-7的凋亡。Chang等研讨证明利多卡因和布比卡因具有浓度依靠方法,可下降甲状腺癌细胞8505和K1的生计和克隆构成。利多卡因和布比卡因可导致线粒体膜蛋白的割裂和开释出细胞色素C,一起激活Caspase3和Caspase7,多聚ADP核糖聚合酶(polyADP-ribose polymerase,PARP)开裂和更高比率的Bax/Bcl-2。利多卡因和布比卡因可削弱细胞外调理蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)的活动,经过按捺P38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和C-jun氨基结尾激酶,促进Caspase3的激活和PARP开裂。该研讨初次证明了利多卡因和布比卡因效果于甲状腺癌细胞的细胞毒性和按捺MAPK通路是部分麻醉药物诱导癌细胞凋亡的重要机制。

随后Arita等证明二丁卡因在早幼粒细胞白血病细胞HL-60中也具有促凋亡的效果。二丁卡因可诱导HL-60细胞构成典型的DNA碎片和DNA梯状条带,并且诱导线粒体膜去极化和开释细胞色素C。二丁卡因的这些效果可被Caspase按捺剂阻挠,提示Caspase级联反应在二丁卡因发挥诱导HL-60细胞凋亡的过程中发挥重要效果。

Xing等研讨成果显现,利多卡因以剂量和时刻依靠方法按捺肝细胞癌HepG2细胞的成长,阻滞细胞在G0/G1期并诱导细胞凋亡,经过按捺细胞外信号调理激酶ERK1/2和p38途径,添加Bax蛋白、激活Caspase3和下降Bcl-2蛋白。更重要的是,异种移植试验标明利多卡因能按捺肿瘤的成长和添加顺铂的敏感性。Xuan等研讨标明,布比卡因经过激活卵巢癌内涵和外在的凋亡通路而具有直接的抗癌特性,但在前列腺癌中只经过内涵凋亡通路。这些研讨成果显现,部分麻醉药具有诱导癌细胞凋亡的成效,其诱导癌细胞凋亡,首要经过激活细胞内的凋亡信号途径,一起对成长信号也具有明显的按捺效果。

2.抗肿瘤细胞增殖

肿瘤细胞增殖敏捷,是导致肿瘤患者恶化速度添加的首要原因,严重威胁肿瘤患者的生命。按捺肿瘤细胞的增殖是一种有用的抗肿瘤方法。周慧等研讨成果标明,普鲁卡因能够按捺鼻咽癌细胞CNE-2Z的增殖,此效果呈现出时刻依靠联络和剂量-效应联络。普鲁卡因能够阻滞CNE-2Z细胞阻滞于G1期闫怀礼,能够使鼻咽癌细胞CNE-2Z中的RASSFFIA mRNA表达上调,然后估测普鲁卡因或许经过此机制按捺CNE-2Z细胞的增殖。还有些学者研讨发现,利多卡因按捺人类舌癌细胞株CA127表皮成长因子受体的生机是抗增殖效果的机制之一。舌癌患者口腔部分运用利多卡因能按捺舌癌细胞的增殖。

Zhang等研讨成果显现,利多卡因剂量依靠性的按捺肺腺癌细胞A549和H1299细胞的增殖。在肺腺癌患者的样本中,GOLT1A呈上升趋势,参加预后不良和恶性程度较高的恶性肿瘤。利多卡因经过下调GOLT1A的表达来按捺肺腺癌细胞的增殖。这些研讨标明,部分麻醉药也有按捺癌细胞增殖的生物学效果,其效果经过诱导抗增殖基因和阻滞细胞周期开展,按捺癌细胞增殖。

3.抗肿瘤细胞搬运

肿瘤细胞离开原发安排发作了搬运,是导致癌症患者逝世的首要原因。操控肿瘤细胞的搬运,是医治肿瘤的首要途径之一。Hallmann等研讨标明,部分麻醉药的抗癌细胞的搬运效果决定于他们对全身体系的多重成效。多重成效包含维护神经、抗感染活性、抗血栓构成、抗炎。Fraser等研讨显现,癌细胞和安排具有表达电压门控钠通道(voltage gated sodium channel,VGSC)的特性,在体外,VGSC活动现已被证明能够添加肿瘤细胞的横向能动性和侵略行为。

部分麻醉药能够按捺VGSC的功用,能够在术中或术后阻挠VGSC的活动,因而下降癌症细胞从围术期手术规模逃出和搬运的才能。这些效果削减细胞分散和直接添加患者的生计率。此外,部分麻醉药导致的神经信号阻滞还能按捺部分痛苦信号。这一定论也在许多学者的研讨中得到证明。Bar-Yosef等在动物体内注入腺癌细胞后,运用部分部分麻醉药抗肿瘤效果机制的研究进展麻醉和镇痛能够削减癌细胞的搬运。

Yoon等研讨成果显现,丁卡因能按捺人类上皮癌细胞和乳腺癌细胞驱动蛋白的能动性和对周围安排的侵袭性。这个按捺效果的成果阻挠了肿瘤细胞的集合和重附着,削减了肿瘤细胞的搬运。也有研讨标明,在乳腺癌患者中运用部分麻醉和脊椎旁镇痛,与运用全身麻醉和吗啡比较,能够削减癌症的复发率和添加患者的生计率。

Chamaraux-Tran等研讨证明利多卡因下降正常乳腺上皮细胞NBEC、MCF-10和乳腺上皮细胞癌(TBEC)系的存活率,与NBEC细胞比较,按捺了TBEC细胞的搬迁,并且破坏了三阴性细胞的非依靠支撑物成长。腹膜内利多卡因运用与当时临床镇痛运用相一致的剂量改进MDA-MB-231腹膜癌小鼠的存活。Johnson等体内试验最新研讨显现,在4T1乳腺癌小鼠模型中,围术期七氟醚麻醉后,静脉注射利多卡因能削减乳腺癌细胞的肺搬运,但围术期运用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉可添加乳腺癌细胞的肺搬运,标明利多卡因在体内具有抗肿瘤细胞搬运的潜力。

4.添加肿瘤细胞抑癌基因脱甲基化效果

在一个健康的身体中,表观遗传机制对人类DNA的稳定性和基因表达具有重要的效果。表观遗传机制可添加人类辨认一些癌症发作的致病要素。特别是抑癌基因发动子甲基化水平添加能够使肿瘤按捺因子无效和导致癌症的开展,DNA超甲基化和DNA甲基化引起的肿瘤按捺基因的缄默沉静被认为是多种癌症的分子标志。因而,削减甲基化水平有利于癌症的医治。因而,一个新的关于肿瘤DNA脱甲基的化学疗法规划分类现已被列入临床实践傍边。

Lirk等研讨证明,在体外运用临床运用浓度的利多卡因能够削减乳腺癌细胞的甲基化效果,进一步研讨发现,在乳腺癌细胞株BT-20(雌激素受体阴性)和MCF-7(雌激素受体阳性)中,利多卡因能削减细胞株BT-20和MCF-7的甲基化,罗哌卡因能削减细胞株BT-20基因的甲基化,可是布比卡因没有脱甲基效果,而这些被削减的甲基化基因,大多数是肿瘤按捺基因。当利多卡因与DAC(去甲基化疗法)结合时,更能够添加癌细胞的抑癌基因脱甲基效果。Tada等研讨显现,不论在体内或体外,普鲁卡因均能够按捺人类肝癌细胞HLE,HuH7和HuH6的成长,一起具有脱甲基效果。因而,普鲁卡因或许将成为未来医治肝细胞癌的候选药物。

Li等研讨标明普鲁卡因按捺DNA甲基化水平并促进胃癌细胞的增殖阻滞和凋亡,明显下降胃癌基因组甲基化水平。不只提醒了普鲁卡因对胃癌DNA甲基化的调控机制,还提醒了普鲁卡因对胃癌特异性的抗肿瘤潜力,为胃癌的医治供给新思路。这些研讨成果显现,部分麻醉药物的抗肿瘤效果,内涵的原因或许是具有促进抑癌基因发动子的脱甲基化。

5.可削减阿片类药物的需求

围术期阿片类药物是医治痛苦的根本药物,关于麻醉诱导和麻醉保持是必不可少的,能够缓解手术痛苦引起的应激,保持生命体征的平稳。现在研讨阿片类药物与肿瘤的联络越来越多,也得到了一些定论。Gupta等研讨证明,给予临床相关剂量的吗啡,能够促进人类乳腺癌搬运瘤重生血管的构成,模型小鼠肿瘤加快恶化。这些成果标明临床运用吗啡关于肿瘤血管生成依靠性的癌症有害。

Singleton等研讨也支撑阿片类药物能够影响肿瘤的开展这一假定,提出致癌信号转导和血管重生与u阿片受体相关。Zylla等在回忆性剖析113例晚期前列腺癌患者的研讨中,剖析得出高表达的u阿片受体和更多的阿片类药物的需求与患者更短而无开展的生计期和搬运性前列腺癌患者的全体生计率联络亲近。Lennon等研讨人类肺癌中发现,过度表达的u阿片受体能添加激活的哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白和丝氨酸-苏氨酸激酶Akt,然后使内皮细胞增殖、搬运和重组肌动蛋白细胞支架导致血管重生。

许多研讨现已证明,阿片类药物能够经过促血管生成效应和细胞增殖直接导致肿瘤成长,因而,削减阿片类药物的运用也能够削减阿片类药物关于肿瘤成长的促进效果。Yardeni等一项关于65例子宫切除术的女人患者的研讨标明,术前和术中利多卡因静脉运用能够直接改进患者的术后痛苦办理和削减手术引起的免疫部分麻醉药抗肿瘤效果机制的研究进展改动。Marret等Meta剖析也证明继续静脉运用利多卡因能够削减术后肠梗阻的继续时刻和手术后的腹部痛苦,削减患者对阿片类药物的需求,促进患者恢复和缩短住院时刻。

别的,许多学者的研讨现已证明部分麻醉药能够按捺术后痛苦,削减阿片类止疼药物的运用,然后削减阿片类止疼药对免疫体系的有害效果。因为发现部分麻醉药具有抗肿瘤的成效,而阿片类药物在运用时虽然能免除痛苦,可是促进肿瘤细胞的增殖、搬运以及对免疫体系的有害效果,所以,部分麻醉药的运用在肿瘤外科麻醉过程中显得更有优势。

6.小结

总而言之,近年来局麻药抗肿瘤效果的研讨逐步增多,其效果机制也杂乱多样。部分麻醉药不只能按捺成长信号,特别是ERK1/2-MAPK信号途径,阻挡成长信号对癌细胞成长的促进效果,更部分麻醉药抗肿瘤效果机制的研究进展为重要的是,其能经过激活Caspases信号途径,按捺Bcl-2等抗凋亡蛋白质的表达、开释细胞色素C等诱导癌细胞凋亡的物质,并且也能促进Bax等抗肿瘤蛋白的表达,上调癌细胞中RASSFFIAmRNA,下调GOLT1A的表达,一起还可直接经过影响肿瘤细胞膜效果,改动细胞膜离子的通透,按捺VGSC的功用,按捺驱动蛋白的能动性和对周围安排的侵袭性,添加肿瘤细胞抑癌基因脱甲基化的效果,削减阿片类药物的需求和增强化疗药物的效果等不同的方法发挥其抗肿瘤效果。

Piegeler等最近宣布的一项关于抗搬运潜在的酰胺类部分麻醉药的回忆性剖析得出按捺TNF-a构成一个独立的分子机制。Furutani等研讨证明,部分麻醉药能够按捺N-甲基-D-天冬氨酸诱导的谷氨酸能在脊髓的传递,防止缓慢痛苦的开展和癌细胞的搬运,能够作为N-甲基-D部分麻醉药抗肿瘤效果机制的研究进展-天冬氨酸受体拮抗剂。现在现已清晰了部分麻醉药具有抗肿瘤效果,或许的机制会进一步被发现。

近年来,恶性肿瘤的发病率和逝世率仍呈逐年上升。外科手术是彻底治愈恶性肿瘤的首要方法,但大多数癌症患者的逝世是因为承受手术医治发作的搬运引起的。现已有科学数据证明手术可导致癌症部分复发和远处搬运。

越来越多的根据标明部分麻醉药还有未发现的有利效果。从广阔学者的研讨成果上看,部分麻醉药可诱导癌症细胞的凋亡、增殖、搬运和脱甲基效果,防止或削减运用阿片类药物等到达抗肿瘤效果,为临床医治用药供给了理论根据。所以需求深化的点评部分麻醉药在某些癌症手术中的运用和肿瘤医治学中的优势,进而对癌症患者围手术期中麻醉科医生的用药供给理论指导根据。可是,部分麻醉药品种多样,现在国内外学者关于部分麻醉药抗肿瘤效果的研讨尚少,还没有深化的说明部分麻醉药物抗肿瘤的效果机制,并且不同的部分麻醉药抗肿瘤的机制不完全相同,这些内涵的原因有待医学科研工作者的更标准、更深化的研讨。

来历:王文婷,徐志新,李孟森.部分麻醉药抗肿瘤效果机制的研讨开展[J].临床麻醉学杂志,2019,35(02):189-192.

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